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造山型金矿床是指形成于汇聚板块边界、在时间和空间上与增生造山或碰撞造山密切相关的、常受韧-脆性断裂控制，主要呈脉状和弥散状矿化的金矿床系列，为全球提供了30%以上的金资源量。尽管造山型金矿床是全球十分重要的金矿床勘查类型，但是由于造山型金矿床可以产出于各个深度、不同的岩性中，使得传统的勘查方法很难给出稳定的勘查标识，勘查难度较大。磷灰石作为热液矿床中一种重要的副矿物，其微量元素对于揭示成矿流体物理化学条件和成矿过程有着显著作用。近些年来，越来越多的研究发现造山型金矿床中磷灰石与金矿化有着密切联系，然而有关磷灰石是如何形成以及磷灰石的微量元素含量受控于何种因素，目前还缺乏深入的研究，磷灰石能否发展为勘查指示矿物还需要进一步的研究。针对上述科学问题，金沙威尼斯欢乐娱人城广州地球化学研究所曹根深博士生在陈华勇研究员的指导下，从已发表的文献中汇编了566组造山型金矿床磷灰石的微量元素数据，通过传统统计分析以及分层聚类法（HCA）、随机森林（RF）和深层神经网络（DNN）等机器学习方法，分析了磷灰石微量元素对于造山型金矿化的识别能力，并通过Shapley分析揭示了磷灰石中各种微量元素对于机器学习模型的贡献度。研究取得的具体认知如下：1）造山型金矿床磷灰石在石英脉和蚀变带中均有产出，且两种类型磷灰石的稀土配分模式存在明显差异，石英脉型以亏损轻稀土元素为主要特征，而蚀变带型则表现出明显的负Eu异常（图1）；2）利用分层聚类（HCA）对中心对数比（CLR）转化后的磷灰石微量元素进行分析，将造山型金矿床磷灰石以4种元素组合分为成5类（图2），分类结果与实际情况基本吻合；3）随机森林（RF）和深度学习网络（DNN）能够有效地识别出石英脉和蚀变带中与金矿化相关的磷灰石，表明磷灰石具有发展为勘查指示矿物的潜力，特征值分析结果显示微量元素Pb对于模型的贡献度最高，其次为As、U、Eu、Fe、Mn等变价元素；4）Pb的高贡献度可能为Au是以Pb-(Bi)-Au熔体的形式运移，Pb在磷灰石中的含量同时受到熔体中Pb的含量、流体氧逸度以及硫逸度共同控制，从而表现出对模型较高的贡献度；5）通过线性判别分析（LDA）给出新的磷灰石微量元素判别图解，用于判别造山型金矿床石英脉和蚀变带的含矿性（图3）。相关成果近期发表于国际地学刊物《Geochemistry,Geophysics,Geosystems》，该项研究成果获得了国家自然科学基金和科技部重点研发项目等项目的联合资助。论文信息：Cao,G.S. (曹根深),Chen,H.Y*. (陈华勇),Zhang,Y. (张宇),Sun,W.P. (孙唯品),Zhao,J.F. (赵骏峰),Zhao,H.T. (赵红涛),Wang,H. (汪浩). 2024. Primary controlling factors of apatite trace element composition and implications for exploration in orogenic gold deposits. Geochemistry,Geophysics,Geosystems,25,e2024GC011574.论文链接：https://doi.org/10.1029/2024GC011574图1 造山型金矿床磷灰石稀土配分模式图图2 磷灰石微量元素分层聚类分析结果图3 线性判别分析（LDA）给出的磷灰石微量元素判别图解

2024-07-05

IEEE TMI | 基于深度学习无创获得血液输入函数，助力动态脑PET定量成像

全面量化大脑PET图像，常常需要精确的血流输入函数。然而传统方法中，获取这一函数通常依赖于侵入性且耗时的动脉导管采血，这在临床实践中往往难以实现。全面量化大脑PET图像，常常需要精确的血流输入函数。然而传统方法中，获取这一函数通常依赖于侵入性且耗时的动脉导管采血，这在临床实践中往往难以实现。7月2日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）孙涛副研究员课题组与河南省人民医院王梅云副院长团队合作，在医学影像顶级期刊IEEE Transactions on Medical Imaging上发表了题为“Non-Invasive Quantification of the Brain [18F]FDG-PET Using Inferred Blood Input Function Learned From Total-Body Data With Physical Constraint”的文章。该研究介绍了一种通过训练全身数据，实现从动态脑PET数据推断血液输入函数（IF）的方法。文章上线截图本研究提出了一种基于深度学习的替代方法，用于估计动态脑FDG扫描的输入函数（DLIF）。这一标记的输入函数是通过CT图像上定义的升主动脉勾画全身PET数据生成的。在构建深度学习网络结构方面，该研究采用了长短时记忆（LSTM）网络与全连接网络的组合。此外，研究团队还强调了将动力学建模拟合度纳入作为额外物理损失的重要性，这有助于引导模型减少偏差并降低对大量训练样本的依赖。为了验证该方法的有效性，研究团队使用了一个包含85个全身动态扫描的数据集，包含了来自八个脑区和颈动脉的时间-活动曲线数据。图1 物理信息驱动的DLIF学习框架图解与现有方法的比较结果表明，DLIF生成的输入函数在形状和幅度上与参考值非常相似。计算得出的所有区域动力学参数Ki（以及K1）与参考值的相关系数分别为0.961和0.913，相对偏差分别为1.68±8.74%和0.37±4.93%。图2 展示两个个体使用不同方法估计的输入函数的比较。可以看到，所提出的方法(DLIF)估计的输入函数相较于其他方法更为接近参考曲线（Reference）。从视觉和定量两个方面来看，参数图像也与参考图像高度吻合（图3）。这些结果证实了无创且准确地估计血流输入函数的可行性，该方法适用于常规的短视野或专用脑部扫描PET系统，并且无需进行部分容积校正。通过精准计算获得的全局灌注、净流入、净代谢和其他微观参数，有助于推动在广泛的神经和精神疾病中大脑代谢功能的研究，进而辅助制定更有效的治疗策略。图3 展示了使用不同方法估计的输入函数所计算的K1/Ki图像（左）。可以观察到，使用所提出的方法(DLIF)估计的参数图像与参考图像最为接近，且误差值范围最小（右）。孙涛和王梅云为本研究的共同通讯作者，深圳先进院博士后王振国是第一作者。该研究是研究团队关于全身PET成像方法与应用的系列研究之一，得到了金沙威尼斯欢乐娱人城、广东省重点实验室、广东省区域联合基金、深圳市科创委基础研究等项目的支持。

2024-07-05

Neuron | 朱英杰团队发现外侧隔核脑区调控奖赏和甲基苯丙胺成瘾的关键机制

7月2日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在Neuron期刊上发表了题为“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究论文。1954年，心理学家Olds和Milner通过大鼠颅内自我刺激实验（ICSS）发现了大脑的奖赏系统，被视为现代神经科学的重要里程碑之一。该实验在大鼠的脑中植入电极，当大鼠通过按压杠杆获得特定脑区的电刺激时，它们会不懈地按压杠杆，甚至忽略进食和饮水等基本生理需求，展示了这些脑区与强烈的愉悦感密切相关。其中外侧隔核脑区（Lateral septum,LS）是产生奖赏效应最强烈的脑区之一。由于传统ICSS电刺激技术的限制，该脑区产生奖赏效应的精准细胞来源一直不清楚。7月2日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院朱英杰团队在Neuron期刊上发表了题为“Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing”的研究论文。论文详细描述了外侧隔核脑区（LS）的单细胞转录图谱及其主要神经元类型的空间分布，并发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LSEsr1）通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应且在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用。文章上线截图朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术（MiP-seq），揭示了LS脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活LS不同类型神经元，发现LSEsr1神经元通过去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。VTA-NAc通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺释放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才会增加，提示LS的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活LSEsr1神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。研究示意图进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后LSEsr1神经元的兴奋性增加，其原因是HCN1离子通道的表达发生上调。特异性敲除LSEsr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控LSEsr1神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和HCN1通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。深圳先进院朱英杰课题组的博士后陈高伟、云南大学博士生赖诗诗为论文的共同第一作者，朱英杰研究员为该论文的通讯作者。研究工作得到毕国强研究员、徐富强研究员、曹罡教授、徐放副研究员等人的技术支持。论文得到了Erwin Neher教授、陈晓科教授和王昆华教授等人的宝贵建议和帮助，在科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等经费的资助下完成。

2024-07-04

刘萧冬、王素素等-OG+MPG：烃源岩-油多组分N同位素热演化规律及古老叠合盆地原油多来源识别应用

高的热演化程度对生物标志物有较大影响，叠合盆地中古老烃源岩对原油贡献的识别一直是油气地球化学面临的难题。相比之下，总有机质C-S-N同位素组成受热深化作用影响小，有望成为解决这一技术问题的有效途径。前人通过大量地质分析和模拟实验研究已经证明了有机C和S同位素联用在油-源对比以及原油蚀变等研究中的有效性，但有机N同位素的适用性则关注较少，其有效性值得深入研究。针对上述问题，金沙威尼斯欢乐娱人城广州地球化学研究所彭平安院士团队的博士生刘萧冬、王素素在贾望鲁研究员的指导下，开展了烃源岩的高压半开放体系模拟实验研究，揭示了多组分的N含量与同位素组成的热演化规律，进而通过典型地区的实例研究证明了C-S-N同位素组成在原油多来源判识中的重要价值。图1. 高压半开放体系中烃源岩-油多组分的N含量(左)和同位素组成(右)热模拟实验研究结果表明（图1）：1）烃源岩总N损失主要发生在干气及更高的热成熟阶段，除生-排油过程外，N损失还与氮气的生成-排出和无机氮的排出有关。2）随热成熟度增加，烃源岩N同位素组成变化有限（0.5−1.5‰），沉积N同位素组成可以成为古环境研究的有效指标。3）原油的生成和初次运移伴随一定的N同位素分馏，排出油与烃源岩N同位素组成的可比性可能与烃源岩有机质类型及不同类型N组分的比例有关。使用N同位素进行油-源对比时应谨慎并与其他指标结合使用。图3. 川西北多套烃源岩-沥青的有机C-S (a)和C-N (b)同位素组成对比川西北是四川盆地产出多套烃源岩和储层沥青（原油）的典型地区，本次研究结果表明（图2）：1）不可溶的固体沥青和可溶的沥青与沥青质的C-S同位素组成具有较好的一致性，能够将样品清楚的划分为四类，主要反映了有机质来源的差异。2）C-S-N同位素组成结合生物标志物组成可以更有效的揭示母源沉积时期的有机质输入类型和沉积环境特征。3）除了已有研究揭示的晚埃迪卡拉-早寒武世主力烃源岩外，N同位素组成还显示中二叠统和中泥盆统等关注较少的烃源岩也可能对该地区广泛分布的低成熟沥青有重要贡献。上述研究结果对扩展该区周缘上古生界烃源岩的天然气勘探具有重要的参考价值。研究成果近期发表在油气领域主流刊物《Organic Geochemistry》和《Marine and Petroleum Geology》，研究得到国家自然科学基金的资助。论文信息：(1) Susu Wang (王素素),Jian Chen (陈键),Wanglu Jia (贾望鲁)*,Ping’an Peng (彭平安),2024. Multiple isotopes (C-S-N-H) and bound biomarkers in asphaltenes: New constraints on the classification and genesis of reservoir bitumens from the northwestern Sichuan Basin,South China. Organic Geochemistry 193,104807.(2) Xiaodong Liu (刘萧冬),Wanglu Jia (贾望鲁)*,Qiang Wang (王强),Jinxiang Wu (吴锦祥),Jian Chen (陈键),Ping’an Peng (彭平安),2024. Experimental simulation of thermal evolution of nitrogen content and isotopes in source rocks: Implications for nitrogen cycling characterization and oil-source correlation. Marine and Petroleum Geology 163,106796.论文链接：https://doi.org/10.1016/j.orggeochem.2024.104807；https://doi.org/10.1016/j.marpetgeo.2024.106796

2024-06-25

贺依琳等−CG：微生物驱动抗风化稀土磷酸盐矿物溶解为离子吸附型稀土成矿提供物源

基岩中的原生矿物风化并向环境中释放稀土元素是形成离子吸附型稀土矿床的先决条件。目前的研究认为离子态稀土主要来源于易风化的含稀土矿物，而抗风化能力较强的含稀土矿物的贡献常常被忽视。这主要是因为即便在风化壳浅层，仍能观测到这些矿物的残留。典型的抗风化稀土磷酸盐矿物独居石和磷钇矿在离子吸附型稀土矿床的各类成矿基岩中广泛存在，且具有极高的稀土富集量（稀土氧化物平均含量约55%-60%）。基于无机条件的矿物溶解反应热力学计算结果指示着磷钇矿和独居石在离子吸附型稀土矿床的风化环境中无法被溶解（Li et al.,2022）。然而，近年来越来越多的研究报道了磷钇矿和独居石的自然风化现象，且这种风化在花岗岩风化壳的弱风化层已经开始发生（Kalintsev et al.,2021）。此外，与原生矿物相比，虽然风化环境中的磷钇矿和独居石颗粒形态未发生明显改变，但其中的稀土元素却显著亏损（Santana et al. 2015）。上述研究无疑为磷钇矿和独居石中稀土元素的可迁移性增添了争议。为此，金沙威尼斯欢乐娱人城广州地球化学研究所何宏平研究员团队基于其前期研究（He et al.,2023）提出“微生物是抗风化稀土磷酸盐矿物风化的潜在驱动力”的假设并利用离子吸附型稀土矿床风化壳中的野生微生物菌株开展了模拟风化实验。实验结果表明，在类天然风化壳条件下，微生物能够驱动磷钇矿和独居石的溶解（图1和2），稀土元素的溶解量被提升约2个数量级，总稀土元素溶解速率约10−13−10−12 mol·m−2·s−1。据估算，独居石（∼10−9 g·m−2·s−1）的溶解速率约比磷钇矿（∼10−10 g·m−2·s−1）高1个数量级。此外，结合代谢组学分析和非生物溶解实验该研究揭示了主要的微生物风化机制包括酸解和络合作用。微生物分泌的有机酸是重要的风化介质，其中酒石酸具有高效浸取稀土元素的潜能。该研究强调，微生物作用在风化壳表层最为强烈，上部活跃的微生物活动驱动抗风化稀土磷酸盐矿物磷钇矿和独居石的风化溶解能够为风化壳中下部稀土元素的富集提供有效物源。该研究为关于磷钇矿和独居石风化的模拟预测与实地观测结果之间的矛盾提供了可能的解释，并为厘清离子吸附型稀土矿床成矿物质的来源及全面认识稀土元素生物地球化学循环提供了重要启示。该研究得到国家自然科学基金项目、广东省科技计划项和广州市科技计划项目的联合资助。相关成果在线发表于Chemical Geology期刊。论文信息：Yilin He (贺依琳),Lingya Ma (马灵涯),Xiaoliang Liang (梁晓亮),Xurui Li (李旭锐),Jianxi Zhu (朱建喜),Hongping He (何宏平),2024. Resistant rare earth phosphates as possible sources of environmental dissolved rare earth elements: Insights from experimental bio-weathering of xenotime and monazite. Chemical Geology 661,122186.论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009254124002663 参考文献：He,Y.,Ma,L.,Li,X.,Wang,H.,Liang,X.,Zhu,J.,He,H.,2023. Mobilization and fractionation of rare earth elements during experimental bio-weathering of granites. Geochim. Cosmochim. Acta 343,384-395. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016703722006743Kalintsev,A.,Brugger,J.,Etschmann,B.,Ram,R.,2021. An in situ,micro-scale investigation of inorganically and organically driven rare-earth remobilisation during weathering. Mineral. Mag. 85,105-116.Li,M.Y.H.,Kwong,H.T.,Williams-Jones,A.E.,Zhou,M.-F.,2022. The thermodynamics of rare earth element liberation,mobilization and supergene enrichment during groundwater-regolith interaction. Geochim. Cosmochim. Acta. 330,258-277.Santana,I.V.,Wall,F.,Botelho,N.F.,2015. Occurrence and behavior of monazite-(Ce) and xenotime-(Y) in detrital and saprolitic environments related to the Serra Dourada granite,Goiás/Tocantins State,Brazil: Potential for REE deposits. J. Geochem. Explor. 155,1-13.图1. 不同反应条件下的稀土元素溶解量（Exp-Biow：非缓冲培养基+微生物+矿物；Exp-Control：非缓冲培养基+矿物；Buffered-Biow：缓冲培养基+微生物+矿物；Buffered-Control：缓冲培养基+矿物）。图2. 反应结束时矿物表面的SEM-EDS分析结果。A-F：附着在矿物表面的微生物及其分泌物和新形成的次生沉淀。G-I：能谱分析结果指示次生沉淀为稀土磷酸盐。

2024-06-25

华南植物园在广藿香醇合成的分子调控研究取得进展

广藿香Pogostemon cablin（Blanco） Benth是道地“十大广药”之一，其味辛、微温，归脾、胃、肺经，具有芳香化浊、和中止呕、发表解暑的功效，用于治疗湿浊中阻、脘痞呕吐、发热倦怠等病证。广藿香除了可供药用外，其挥发性成分广藿香油还具有重要的商业价值，主要通过对广藿香干燥的叶片进行蒸馏提取获得。广藿香醇是广藿香油的主要成分，也被认为是广藿香的主要有效成分。《中华人民共和国药典》中规定广藿香中广藿香油的含量不得少于2.5%，广藿香醇的含量不得少于0.10%。在所有能生产精油的植物中，广藿香因其独特的香味以及生物活性而在全球市场上具有巨大的商业潜力。因此，提高广藿香中广藿香醇的含量具有重要的应用价值和经济价值。金沙威尼斯欢乐娱人城华南植物园农生中心李俭等科研人员通过对广藿香外施水杨酸，发现叶片中广藿香醇的含量显著增加。对水杨酸处理的叶片进行转录组测序分析，筛选得到表达量显著上调的转录因子PatWRKY71。通过酵母单杂与双荧光素酶实验证明PatWRKY71直接靶向广藿香醇合成酶PatPTS的启动子，上调该基因表达。利用病毒介导的基因沉默(VIGS)系统在广藿香叶片上沉默PatWRKY71，可以显著降低叶片中广藿香醇的含量。将PatWRKY71在拟南芥中过表达，导致转基因株系对外源非生物胁迫敏感，并增加了活性氧的含量及相关基因表达。该研究鉴定了一个新的调控广藿香醇生物合成的转录因子，并探究了该转录因子在非生物胁迫应答反应中的功能，为广藿香分子育种提供理论依据。研究结果已于2024年1月2日发表在国际学术期刊BMC Plant Biology上。华南植物园陈焕镛副研究员李俭为论文第一作者，夏快飞研究员与为广东药科大学何梦玲教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金等的资助。文章链接：DOI: 10.1186/s12870-023-04660-7图. A-B：PatWRKY71结合在PatPTS启动子上并上调其表达。C-D：过表达PatWRKY71增强了植株对非生物胁迫的敏感性。

2024-07-03

广州健康院开发跨物种单细胞组学数据分析的新工具CACIMAR

近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院王杰课题组开发了新的计算工具CACIMAR（Cross-species Analysis of Cell Identities, Markers, Regulations），用于分析跨物种单细胞转录组测序数据（scRNA-seq），揭示物种间细胞类型、标志基因、细胞内调控以及细胞间相互作用的进化保守性。近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院王杰课题组开发了新的计算工具CACIMAR（Cross-species Analysis of Cell Identities,Markers,Regulations），用于分析跨物种单细胞转录组测序数据（scRNA-seq），揭示物种间细胞类型、标志基因、细胞内调控以及细胞间相互作用的进化保守性。相关成果以“CACIMAR: cross-species analysis of cell identities,markers,regulations,and interactions using single-cell RNA sequencing data”为题目发表在学术期刊Briefings in Bioinformatics上。物种不仅在基因层面，也在细胞类型、基因表达、基因调控、细胞间相互作用等方面显示出进化保守性。单细胞转录组测序技术已广泛用于不同物种的单细胞表达研究，为在细胞类型水平研究物种的进化保守性提供了新机会。已有的算法能通过分析跨物种单细胞转录组数据识别进化保守的细胞类型，如Seurat和SAMap等。但是，这些方法主要通过跨物种的单细胞聚类确定保守细胞类型，其准确性在很大程度上取决于跨物种批次效应校正的能力。这些软件对进化距离较远物种进行聚类分析，仍存在明显不足。此外，目前仍没有方法能确定细胞间相互作用的进化保守性。针对以上问题，我院王杰课题组开发了新的R软件包CACIMAR，用于分析跨物种的单细胞转录组数据。CACIMAR的保守性分析主要包含三个步骤（图1）。第一步，CACIMAR基于每个物种内的单细胞聚类结果确定每个物种的细胞类型、标志基因、细胞内调控和细胞间相互作用。该策略不用进行跨物种的单细胞聚类，有效避免了跨物种的批次效应。第二步，基于标志基因的统计值（statistical power）和物种同源性（homolog），CACIMAR计算细胞类型的保守性分值。此外，CACIMAR还建立了特征加权和的模型（weighted sum model），分别计算细胞内调控网络的保守性分值和细胞间相互作用的保守性分值。最后一步，基于计算的不同保守性分值分别确定跨物种保守或特异的细胞类型、细胞内调控和细胞间相互作用。该研究将CACIMAR应用于小鼠、斑马鱼和小鸡的视网膜损伤再生的公共单细胞转录组数据中，有效地确定了小鼠、斑马鱼和小鸡视网膜中保守的细胞类型、标志基因、细胞内调控和细胞间相互作用。总体上，CACIMAR提供了一种新的算法，能克服现有跨物种单细胞转录组数据分析的挑战，特别是在识别跨物种保守和特异的细胞类型、基因调控以及细胞间相互作用方面。通过该算法，研究人员能深入地分析不同物种的细胞和分子水平的进化保守性，为理解物种进化的机制提供了新的视角。广州健康院的王杰研究员和徐雪丽助理研究员为本论文的共同通讯作者，蒋俊尧和李金连为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省自然科学基金等项目的资助。论文链接图1 CACIMAR进行跨物种单细胞转录组数据分析示意图

2024-07-02

姚红杰课题组揭示染色质结构蛋白CTCF-R567W点突变导致神经发育障碍的分子机制

2024年7月1日，姚红杰研究团队在Nature communications（《自然通讯》）期刊上发表了题为CTCF mutation at R567 causes developmental disorders via 3D genome rearrangement and abnormal neurodevelopment的研究论文。真核生物的基因组DNA以复杂而有序的层级结构折叠于细胞核中，包括：远距离染色质环、拓扑相关结构域（TAD）、染色质区室和染色质疆域等。这些染色质高级结构的动态变化与细胞命运决定以及疾病的发生发展密切相关。CCCTC结合因子（简称CTCF）最初被报道作为绝缘子结合蛋白发挥作用。另外，CTCF作为染色质架构蛋白在调节染色质高级结构中同样发挥重要的功能。姚红杰课题组前期在CTCF的分子生物学功能研究方面取得了一系列进展，包括筛选CTCF的共定位因子、鉴定CTCF可变剪切体并解析其分子细胞功能、CTCF调控染色质绝缘和染色质开放协同调控体细胞重编程为诱导多能干细胞等。此外，临床研究发现CTCF基因突变与多种发育障碍疾病相关，如智力发育迟缓、自闭症谱系障碍和先天性心脏病等。CTCF精氨酸567突变为色氨酸（R567W）的临床表现为智力障碍、喂养困难，并伴随自闭症样等特征。然而，CTCF R567W突变导致这些复杂发育异常的分子机制仍不清楚。2024年7月1日，姚红杰研究团队在Nature communications（《自然通讯》）期刊上发表了题为CTCF mutation at R567 causes developmental disorders via 3D genome rearrangement and abnormal neurodevelopment的研究论文。该研究综合运用小鼠模型和人源类器官模型，揭示了染色质架构蛋白CTCF的R567W点突变通过调控CTCF在染色质上的结合和局部三维基因组结构，进而导致神经发育障碍的分子机制。这一发现为理解CTCF突变导致临床发育疾病提供了重要见解。研究团队首先在小鼠模型中引入CTCF-R567W点突变，以模拟其对发育的影响。结果显示，CTCF-R567W杂合突变小鼠除了幼年时期的瘦小表型外，与野生型小鼠相比没有明显异常，未能很好地模拟临床杂合病例的神经发育障碍行为表型；而携带纯合CTCF-R567W突变的小鼠在出生30分钟内死亡，并表现出大脑、心肺组织的发育异常。研究团队对纯合突变小鼠进行深入研究，发现纯合突变导致神经发育和突触通路紊乱，并揭示纯合突变导致神经祖细胞和放射状胶质细胞等干性细胞过早耗竭，而抑制性GABA能神经元加速发育。研究团队同时将CTCF-R567W突变引入人胚胎干细胞（hESCs）中，并构建了大脑皮质类器官模型。研究人员发现携带杂合突变的类器官在分化早期表现出神经祖细胞减少和GABA能神经元增加，具有与小鼠模型类似的神经发育失衡现象。这一发现与近期在多个自闭症风险基因的皮质类器官研究中的报道结果相一致，表明CTCF突变可能与自闭症风险因子通过共享的细胞发育通路诱发神经发育障碍。在分子机制层面上，该研究团队发现CTCF-R567W突变减弱了CTCF在染色质上部分位点的结合（尤其是在具有上游结合基序特征的位点）。这种结合减弱进一步导致了局部染色质结构重组（特别是在对神经元身份识别和神经回路组装至关重要的成簇原钙黏蛋白（cPcdh）基因座）。该基因座由Pcdhα、Pcdhβ和Pcdhγ三个基因簇构成。CTCF-R567W突变主要导致Pcdhβ基因簇多个基因启动子上的CTCF结合减弱，并通过降低远距离启动子与增强子相互作用进而改变了cPcdh基因座的染色质高级结构，使该基因座TAD结构发生分裂，同时伴随着Pcdhβ基因的全局性表达下调，而这些基因的表达异常与神经发育及功能受损密切相关。该研究阐明了CTCF-R567W突变的作用机制，揭示了CTCF-R567W突变与人类神经发育障碍之间的联系，对理解CTCF突变调节发育障碍的发病机制具有重要意义，并为进一步探索基于三维染色质结构调控的干预方法奠定了基础。金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院为该论文第一完成单位。广州国家实验室姚红杰研究员为该论文通讯作者。金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院博士后章杰博士、广州实验室副研究员胡功成博士、金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院博士生卢玉丽和山西农业大学博士生任华伟为该论文共同第一作者。该研究工作得到了来自广州国家实验室苗智超研究员、张炜研究员、马宁研究员、刘会生研究员，暨南大学曲宜波教授，安徽医科大学王华教授和张玲玲教授，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院潘光锦研究员以及山西农业大学王海东教授的大力帮助。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。论文链接揭示染色质结构蛋白CTCF-R567W点突变导致神经发育障碍的分子机制

2024-07-02

National Science Review | 马晴/徐锦团队非编码突变引起干细胞性别转换，扰乱体细胞-生殖细胞间通讯稳态

该研究在单细胞水平解析了“性别开关”Chinmo的非编码突变导致的果蝇精巢体干细胞雌性化的分子特征，揭示了体细胞-生殖细胞间通讯异常导致生殖细胞性别紊乱和肿瘤化的信号传导机制。该研究强调了干细胞性别不稳定性作为导致生殖系统肿瘤发生的新机制的潜在重要性，并为理解肿瘤发生和不孕症背后的复杂机制提供了新见解。很多疾病的发生发展呈现性别偏好性（Sex bias），但机制尚不清楚，前期研究表明干细胞的性别维持和紊乱可能是疾病性别偏好的新机制。干细胞如何协调胞内外信号以维持性别特征从而保持组织稳态是关键问题。尽管目前对性别决定机制以及胚胎发育期间体细胞的性别对生殖细胞的影响已有广泛报道，但成年期干细胞性别身份维持的分子机制以及体细胞与生殖细胞之间的相关信号在很大程度上仍未被探索。2024年6月22日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院马晴课题组和中山大学生命科学院徐锦课题组在National Science Review杂志在线发表了题为Soma-Germline Communication Drives Sex Maintenance in the Drosophila Testis的最新研究成果。文章上线截图，链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwae215 该研究利用果蝇精巢干细胞性别转变导致的雄性特异的生殖系统肿瘤模型，联合应用scRNA-Seq和CUT&Tag技术表明了成年果蝇体干细胞（Somatic cyst stem cells,CySCs）的性别维持（Sex maintenance）通过Chinmo蛋白的非编码突变介导的保守性别决定信号通路（Sex determination pathway）和胰岛素信号通路（Insulin signaling pathway）调控。该研究在单细胞水平解析了“性别开关”Chinmo的非编码突变导致的果蝇精巢体干细胞雌性化的分子特征，揭示了体细胞-生殖细胞间通讯异常导致生殖细胞性别紊乱和肿瘤化的信号传导机制。该研究强调了干细胞性别不稳定性作为导致生殖系统肿瘤发生的新机制的潜在重要性，并为理解肿瘤发生和不孕症背后的复杂机制提供了新见解。图1："性别开关"Chinmo受JAK-STAT信号通路的调控，直接作用于雄性性别决定因子DsxM（果蝇中与哺乳动物性别决定因子DMRT1同源的基因）和胰岛素信号通路因子，以维持CySC谱系的雄性身份并促进正常的精子发生。在许多生物中，细胞性别身份在胚胎发育期间就已建立且在过去认为其性别是不可改变的，但最近的研究发现成年性腺中体干细胞的性别也可以发生转变，这表明体细胞的性别身份在成年期或出生后是需要维持的。那么成年期的（干）细胞是如何维持其性别身份，以及体细胞与生殖细胞之间是如何相互作用以维持正常的配子发生呢？作者前期报道了一种果蝇精巢突变表型，其体干细胞在成年期发生性别转变，为研究体细胞的性别维持以及体细胞-生殖细胞间通讯提供了一个合适的模型。作者前期发现JAK-STAT信号通路的关键效应因子和“性别开关”Chronologically inappropriate morphogenesis (Chinmo)的非编码突变（chinmoSex Transformation,chinmoST）诱导了CySCs的性别逆转进而导致雄性偏好的肿瘤发生。由于只有少量性别特异性体细胞标记物，无法全面解析随时序发生转分化的体干细胞的谱系轨迹以及不同体细胞和生殖细胞的分子特征。此外，Chinmo诱导的“性别转变”体干细胞与本应“雄性”的生殖细胞之间的信号通讯又是否发生了变化呢？图2：野生型精巢、chinmoST突变型精巢和野生型卵巢示意图，以及野生型和chinmoST突变型精巢染色图围绕上述问题，作者对成年果蝇的多个发育时段的精巢进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）来表征野生型和chinmoST突变精巢的转录组图谱。作者鉴定了chinmoST特有的细胞群体，并检测到了与表型相对应的转录组变化。通过比较分析野生型和chinmoST突变精巢之间的细胞间通讯网络（Cell-cell communication network），发现包括胰岛素信号通路在内的几个体细胞-生殖细胞间信号通路在chinmoST突变精巢中发生了紊乱，其中胰岛素信号通路从雌性化的CySCs到生殖细胞干细胞（GSCs）之间的信号传导显著增强。Chinmo CUT&Tag（Cleavage Under Targets and Tagmentation）检测分析揭示了Chinmo直接调控两个雄性性别决定因子，doublesex（dsx）和fruitless（fru），以及胰岛素信号通路的调控因子。进一步的果蝇遗传实验确认了在chinmoST突变精巢中观察到的配子发生障碍的部分原因是由于胰岛素通路信号的失调。总之，研究表明体细胞维持性别是通过Chinmo介导的保守性别决定通路和胰岛素信号通路共同促进了正常的配子发生。图3：成年果蝇精巢单细胞数据图，精巢细胞间的信号传导，以及Chinmo靶基因示例这一发现为体干细胞性别维持和单细胞水平上的体细胞-生殖细胞通讯的复杂机制提供了新的见解，为理解不孕症背后的复杂机制提供了新的视角，强调了干细胞性别维持的不稳定性与睾丸肿瘤发生、生育能力受损之间的直接联系。另外，作者前期还发现“性别开关”Chinmo能被一些非编码元件调节，在果蝇生殖干细胞中心行使调控干细胞性别和生殖系统肿瘤发生的功能，这也暗示着非编码调控在干细胞性别维持和性别偏好疾病发生过程中的重要作用。更为重要的是，许多疾病的发生发展具有明显的性别偏向性，如自身免疫疾病、神经系统疾病、心血管疾病、感染类疾病（包括新冠肺炎COVID-19），甚至多种癌症。传统的疾病治疗手段往往忽略了性别因素，有时会导致疾病治疗效果表现出性别差异性响应。全面解析干细胞性别维持的分子机制及其介导的细胞间相互作用有望为性别偏好的疾病防治提供新的靶点。金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员马晴和中山大学生命科学院教授徐锦为本文的共同通讯作者。金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院助理研究员张睿，研究助理施佩瑜（原中山大学硕士研究生）为共同第一作者。本工作获得了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省合成基因组学重点实验室、深圳市合成基因组学重点实验室等多个项目的经费支持。

2024-06-28

Cell Death & Disease丨陈宇/陈岳文团队发现神经核仁应激发生机制

研究团队发现一种新的核仁组分coronin 2B，参与调控核糖体DNA（rDNA）的转录以及核仁应激发生过程。细胞核的核仁是真核生物中核糖体生成的主要场所，核糖体是蛋白质合成的机器。核仁能够快速调整自身结构和功能，以调节细胞内核糖体的数量，从而满足不同生命活动对蛋白质合成的需求。近年来，越来越多的研究表明，核仁是一种能够快速响应外界环境变化的高敏感细胞器。在缺氧、饥饿、氧化应激、紫外辐射、热激等外界应激条件下，核仁会发生形态和功能的退化，并释放大量的核糖体蛋白。这些游离的核糖体蛋白会严重干扰一些细胞核内的信号转导途径，导致细胞周期阻滞、凋亡等应激反应。核仁功能紊乱也常见于许多神经退行性疾病中，如阿尔茨海默症（AD）、帕金森症（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、前额叶痴呆（FTD）等。这些退行性疾病严重威胁到全球数十亿老龄人口的健康。然而，核仁应激如何通过分子机制造成神经细胞损伤，目前尚不完全清楚。文章上线截图6月27日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研所/深港脑科学创新研究院陈宇/陈岳文课题组在Cell Death & Disease上在线发表了题为“Coronin 2B deficiency induces nucleolar stress and neuronal apoptosis”的研究论文。研究团队发现一种新的核仁组分coronin 2B，参与调控核糖体DNA（rDNA）的转录以及核仁应激发生过程。在本项研究中，研究人员采用超分辨率单分子荧光显微成像技术，分析coronin 2B蛋白在神经元核仁中的定位情况，发现其主要富集在核仁的致密纤维组分（DFC），与调控rDNA转录的蛋白Upstream binding factor（UBF）共定位（图1）。图1. 超高分辨率显微成像分析coronin 2B与核仁不同组分的共定位情况随后，研究团队进一步发现coronin 2B能够通过与UBF结合来调控rDNA转录起始复合物的组装。在coronin 2B缺陷的情况下，UBF与rDNA转录起始复合物的组分以及rDNA启动子区域的结合能力明显减弱，阻碍了rDNA转录起始复合物的组装，进而抑制rDNA转录水平，引发神经元的核仁应激反应（图2）。图2. Coronin 2B结合于UBF，调控rDNA转录起始复合物的组装最后，研究人员发现，coronin 2B缺失引发的核仁应激反应，会抑制p53蛋白的降解，从而导致细胞核内p53的过过度积累与激活，启动细胞凋亡程序，引发神经元的死亡（图3）。图3. 敲减coronin 2B导致神经元内p53蛋白过渡积累与激活，启动细胞凋亡综上所述，本项研究发现了一种维持神经元存活的关键核仁组分coronin 2B,解析了其参与调控rDNA转录以及核仁应激发生的分子机理（图4），为探究神经系统核仁应激发生的分子机制及其引发神经退化的机理提供新的线索。本研究不仅增进了人们对rDNA转录调控机制的理解，也将有助于发展基于核仁应激调控的新型神经退行病变干预策略。图4. Coronin 2B调控神经元核仁应激反应的分子机制示意图金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院陈宇研究员、陈岳文副研究员为该论文的共同通讯作者，助理研究员吴红姣为论文第一作者。金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院为第一通讯单位。本研究受到国家自然科学基金委（NSFC）-香港RGC联合基金、广东省粤深联合基金团队项目以及深圳市科创委重点项目等研究计划的资助。

2024-07-02