广州健康院在高选择性BET BD2抑制剂用于治疗AML的研究中获新进展
近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院许永团队与中国药科大学吴筱星团队合作，报道了一系列苯氧芳基吡啶酮作为高选择性BET BD2抑制剂用于AML的治疗。 近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院许永团队与中国药科大学吴筱星团队合作，报道了一系列苯氧芳基吡啶酮作为高选择性BET BD2抑制剂用于AML的治疗。相关成果以“Discovery of Novel Phenoxyaryl Pyridones as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with High Selectivity for the Second Bromodomain (BD2) to Potentially Treat Acute Myeloid Leukemia”为题发表在美国化学会Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是团队在报导BET BD2选择性抑制剂XY153（J. Med. Chem. 2022, 65, 5760–5799）后在该领域上取得的又一进展。目前，已有许多pan-BET抑制剂被开发进入临床试验。然而第一代pan-BET抑制剂在临床上表现出胃肠道毒性和血小板减少等剂量限制性毒性（DLT）。最新研究表明，第二代BD2选择性BET抑制剂与泛BET抑制剂相比具有安全性改善的优势。艾伯维公司开发的第二代BD2高选择性BET抑制剂ABBV-744的毒性低于泛BET抑制剂，并且在临床前体内模型中表现出稳定的药效。ABBV-744已进入临床试验用于治疗AML和骨髓纤维化。然而，有专利披露ABBV-744以低微摩尔浓度(hERG IC50 = 3.1 M)抑制hERG钾离子通道，有潜在的心血管疾病风险。因此，找到具有高BD2选择性和更高安全性的BET抑制剂具有重要意义。本研究以ABBV-744为原型，采用开环策略降低平面芳香性，通过深入的构效关系讨论，最终获得了更高BD2选择性的BET抑制剂23。23对BRD4 BD2表现出强结合活性，IC50达到2.9 nM，BD2选择性倍数为2583倍，并且具有更低的心血管疾病风险（hERG IC50 > 30 M）。作者通过X-ray晶体学技术解析了相关化合物与BRD4 BD1/BRD2 BD2的共晶结构，阐明了优选化合物具有高BD2活性和选择性的结构机理。同时，化合物23表现出优异的抗MV4-11细胞系的殖活性及体内抗肿瘤效果。本研究为设计开发BET BD2选择性小分子抑制剂提供了良好的结构基础，并为开发针对急性髓性白血病及骨髓纤维化的药物提供了新的候选分子。吴筱星课题组博士研究生江文华，侯强强及许永课题组硕士研究生徐鸿瑞为本论文的共同第一作者，吴筱星教授和许永研究员为通讯作者。该项目得到国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划的支持。论文链接BET BD2选择性抑制剂的理性设计
2024-01-16
广州地化所：烃源岩中短链烷基苯系物分析方法及其石油地球化学意义
短链烷基苯系物（总碳数为C6-C10的C0-C4烷基取代苯系物，包括苯、甲苯、乙苯、二、三和四甲基苯及异构体）是原油和烃源岩中一类重要的有机化合物组分，其组成与分布特征可能具有潜在的指示有机质类型、沉积环境性质、热演化程度等重要地质-地球化学信息。检测烃源岩中的有机物质首先需要对烃源岩样品进行极性溶剂（如二氯甲烷和甲醇的混合溶剂）抽提、浓缩，经柱色谱分离，获取其中的短链烷基苯系物的组分与分布特征。由于短链烷基苯系物碳数较低、分子量小、沸点一般较低，在前处理过程中可能存在损失而难以检测分析，因此烃源岩中短链烷基苯系物的测定一直都是个挑战。 近期，金沙威尼斯欢乐娱人城广州地球化学研究所有机地球化学国家重点实验室詹兆文副研究员等探索采用顶空-箭型固相微萃取与气相色谱质谱联用（HS-SPME-Arrow-GC/MS）技术直接检测分析烃源岩粉末样品中的短链烷基苯系物，并提出了最优的测试分析条件和仪器参数。推荐的HS-SPME-Arrow条件为250 m涂层厚度的聚二甲基硅氧烷（PDMS）萃取头、萃取温度120 、萃取时间20min、解析温度为260 ，GC/MS采用原油和烃源岩抽提物中芳烃化合物分析的常规条件即可。利用该方法可以检测出目前原油和烃源岩中已定性的35个短链烷基苯系物，共计31个峰（图1）。 研究团队应用上述方法分析了我国不同沉积背景下湖相烃源岩中短链烷基苯系的组成与分布特征，研究发现部分短链烷基苯系的相对含量与烃源岩镜质体反射率Ro值存在较好的相关性，提出3个新的表征有机质热演化程度的参数，即二甲基-4-乙苯比值(DM4EBR)、1,2二甲基乙苯比值(1,2-DMEBR)和三甲苯比值(TMBR)，通过它们与Ro值的相关关系可以估算烃源岩或原油的成熟度（图1）。此外，通过短链烷基苯系物的分布特征与常规生物标志物参数之间关系，提出3个具有潜在指示烃源岩有机质类型和沉积环境性质的指标，即DMEBR-1（二甲基乙苯比值-1）、DMEBR-2（二甲基乙苯比值-2）和1-MiPBR（1-甲基异丙基苯比值），指出在烃源岩生油晚期前（Ro＜1.2%），这三个参数值分别大于0.8、0.9和0.6时指示烃源岩形成于以陆源有机物输入为主的有氧-低氧条件下的淡水环境；而低于界限值则表明有机质主要以藻类有机质为主，沉积于缺氧、还原或咸水环境，并以此参数及其界限建立了烃源岩有机质与沉积环境判识图版（图2）。 短链烷基苯系物属于原油和烃源岩中的轻烃范畴，在凝析油、高成熟的轻质油和高-过成熟的烃源岩中相对富集。高的丰度使其比常规生物标志物更容易检测分析，且分子量和沸点都大于一般C 6-C 7化合物，这使得其检测比一般轻质烷烃化合物更可靠，含苯环的结构使其抗生物降解能力较烷烃类轻烃化合物强。这些特征可以使短链烷基苯系物（尤其是三甲苯和四甲苯系列）成为理想的分子指标，在研究深层烃源岩、轻质油/凝析油等高-过成熟度地质样品时发挥重要作用。 图1：HS-SPME-Arrow-GC/MS分析烃源岩中短链烷基苯系的总离子色谱图 其中，B=苯，M=甲基，E=乙基，P=丙基，i=异-，n=正-，Tol=甲苯，EB=乙苯，DMB=二甲苯，TMB=三甲苯，TeMB=四甲苯 图2：短链烷基苯系物参数与烃源岩成熟度参数之间的关系 其中：A，B和C分别是二甲基-4-乙苯比值(DM4EBR= 1,3-DM-4-EB/1,2-DM-4-EB))、1,2二甲基乙苯比值(1,2-DMEBR = 1,2-DM-4-EB/(1,2-DM-4-EB + 1,2-DM-3-EB))和三甲苯比值(TMBR = 1,2,3-TMB/(1,3,5-TMB + 1,2,4-TMB + 1,2,3-TMB))与烃源岩镜质体反射率Ro值之间的相关关系。各简称对应化合物及其色谱峰见图1. 图3：短链烷基苯系物参数判识烃源岩有机质输入和沉积环境性质图版 其中：DMEBR-1（二甲基乙苯比值-1）=(1,3-DM-2-EB + 1,2-DM-3-EB)/1,2,3,4-TeMB； DMEBR-2（二甲基乙苯比值-2） = (1,4-DM-2-EB + 1,3-DM-4-EB + 1,2-DM-4-EB + 1,3-DM-2-EB + 1,2-DM-3-EB)/(1,2,4,5-TeMB + 1,2,3,5-TeMB + 1,2,3,4-TeMB)； 1-MiPBR（1-甲基异丙基苯比值）= (1-M-3-iPB + 1-M-4- iPB + 1-M-2-iPB)/(1,2,3,5-TeMB + 1,2,3,4-TeMB)。各简称对应化合物及其色谱峰见图1. 论文信息：Zhan, Z.-W.,(詹兆文) Wang, G.-X.,(王国翔) Tian, Y.,(田彦宽) Zhan, X.,(詹鑫) Liang, T.,(梁天) Wang, Y.-P.,(王遥平) Zou, Y.-R., (邹艳荣) Peng, P.a., (彭平安) 2023. Determination and petroleum geochemical significance of short-chain alkylbenzenes in lacustrine source rocks. Organic Geochemistry, 104685. 论文链接
2024-01-16
广州健康院揭示自噬调控人粒系祖细胞扩增的新机制
近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院潘光锦团队在Stem Cell Reports期刊发表了题为“Autophagy is essential for human myelopoiesis”的文章。该研究揭示了ATG7依赖的自噬调控人粒系祖细胞在紧急粒细胞分化过程中扩增的作用机制。 近日，金沙威尼斯欢乐娱人城广州生物医药与健康研究院潘光锦团队在Stem Cell Reports期刊发表了题为“Autophagy is essential for human myelopoiesis”的文章。该研究揭示了ATG7依赖的自噬调控人粒系祖细胞在紧急粒细胞分化过程中扩增的作用机制。粒细胞是人体内一类重要的免疫细胞，在感染免疫、炎症调控及肿瘤发生等方面均发挥重要作用。当面对系统性感染时，人体启动紧急粒细胞分化（Emergency myelopoiesis，EM）程序，粒系祖细胞（myeloid progenitors，MPs）迅速扩增，产生大量粒细胞抵抗病原体，保护人体健康。然而，在EM过程中，调控MPs扩增的具体机制尚知之甚少。研究报道，自噬在小鼠粒细胞发育过程中扮演着重要角色，而由于伦理和取材的限制，自噬对人粒细胞分化扩增调控的研究相对较少。因此，研究团队基于前期开发的人多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）体外造血分化体系，在体外建立了EM模型，并进行了深入探究。研究团队在人动员外周血来源的造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）及hPSCs来源的HSPCs中，分别对自噬关键基因ATG7进行了敲降或敲除，随后利用体外EM模型进行了探究。研究表明，自噬缺陷的MPs在EM过程中伴随显著的扩增障碍，而只有过表达可回补自噬功能的全长型ATG7，而非突变型ATG7，才可恢复ATG7-/--HSPCs来源MPs在EM过程中的扩增能力。这些结果说明ATG7通过其自噬依赖的功能维持MPs在EM过程中的扩增能力。接下来，研究团队发现自噬缺陷的MPs中堆积了大量的p53蛋白，而p53的mRNA却没有显著上调，提示自噬可能通过调控p53蛋白的稳定性来发挥重要作用。随后，研究团队利用Co-IP技术，在MPs中检测到了p53蛋白与自噬底物衔接蛋白LC3B的互作，表明p53可作为自噬的降解底物。进一步的结果显示，自噬缺陷显著降低了MPs中p53蛋白和自噬下游重要细胞器-溶酶体的共定位，说明自噬的缺陷导致被运送至溶酶体中进行降解的p53蛋白变少了，进一步验证了p53蛋白被自噬-溶酶体途径降解的机制。而且，在自噬缺陷的MPs中敲降p53后，可显著恢复MPs在EM过程中的扩增能力。综上，该研究表明了ATG7依赖的自噬通过降解p53蛋白，释放MPs的增殖能力，从而保障了MPs在EM过程中的扩增。该研究为理解人粒细胞的分化扩增调控提供了新的见解，并为临床开发治疗粒细胞白血病的方法提供了潜在靶点。广州健康院博士后谷佳明、副研究员朱艳玲为该论文的共同第一作者。广州健康院潘光锦研究员为该论文的通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。 论文链接自噬调控人粒系祖细胞中p53降解的示意图
2024-01-15
华南植物园揭示红树林恢复过程中土壤有机碳来源
滨海湿地生态系统，尤其是红树林，在缓解全球气候变化过程中起重要作用。植物和微生物残体是土壤有机碳的两大主要来源，但它们在红树林生态系统恢复过程中的分布规律尚不明晰。他们首先以木质素酚和氨基糖分别指示植物和微生物来源的有机碳组分，对比分析了两者在红树林恢复过程中对土壤有机碳的贡献及其影响因子。结果显示，红树林的恢复显著提高了土壤中木质素酚和氨基糖的含量，真菌残体的累积量要显著高于细菌。该研究通过将土壤有机碳来源分为植物和微生物来源，发现红树林土壤中的有机碳稳定性不高，当土壤从厌氧到好氧的条件转换会导致固存在红树林土壤中的有机碳流失。红树林土壤有机碳形成机理概念图。 滨海湿地生态系统，尤其是红树林，在缓解全球气候变化过程中起重要作用。植物和微生物残体是土壤有机碳的两大主要来源，但它们在红树林生态系统恢复过程中的分布规律尚不明晰。金沙威尼斯欢乐娱人城华南植物园生态中心博士后覃国铭等科研人员，通过在珠海淇澳岛红树林保护区的野外试验回答了这一科学问题。他们首先以木质素酚和氨基糖分别指示植物和微生物来源的有机碳组分，对比分析了两者在红树林恢复过程中对土壤有机碳的贡献及其影响因子。结果显示，红树林的恢复显著提高了土壤中木质素酚和氨基糖的含量，真菌残体的累积量要显著高于细菌。木质素酚的形成主要受树木生物量、土壤总氮、pH和盐度的影响，而土壤微生物生物量、土壤碳氮比和pH值是影响氨基糖形成的主要因子。总体而言，随着红树林的恢复，植物来源组分在有机碳中的占比呈增加趋势，而微生物来源组分则呈相反趋势。该研究通过将土壤有机碳来源分为植物和微生物来源，发现红树林土壤中的有机碳稳定性不高，当土壤从厌氧到好氧的条件转换会导致固存在红树林土壤中的有机碳流失。因此，准确识别蓝碳生态系统中的土壤碳源有助于阐明土壤碳固定机制及其对环境变化的响应。相关研究成果已近期在线发表在国际生态学专业期刊Functional Ecology（《功能生态学》）上。金沙威尼斯欢乐娱人城华南植物园海岸带生态系统过程与环境健康研究组博士后覃国铭为论文的第一作者，研究组长、小良站站长王法明研究员为论文通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金、广东省重点研发计划、广东省基础与应用基础研究基金、“一带一路”科学组织国际合作项目、金沙威尼斯欢乐娱人城基础研究青年团队和青年创新促进会等项目的共同资助。论文链接：https://doi.org/10.1111/1365-2435.14497图1. 红树林土壤有机碳含量与木质素酚以及氨基糖关系图2. 红树林土壤有机碳形成机理概念图
2024-01-12
研究团队揭示海洋性大陆森林砍伐对El NiÑo位相转变的影响
近日，金沙威尼斯欢乐娱人城南海海洋研究所热带海洋环境国家重点实验室（LTO）/全球海洋和气候研究中心（GOCRC）王鑫团队和王春在团队在厄尔尼诺-南方涛动（El Ni？o-Southern Oscillation, ENSO）演变机制方面取得新进展。研究人员结合观测数据以及数值模拟试验，揭示了海洋性大陆森林砍伐对ENSO冷暖位相转变过程长期变化的促进作用。相关成果发表在npj Climate and Atmospheric Science上，博士韦圣标为第一作者，研究员王鑫和研究员王春在为共同通讯作者，合作者还有金沙威尼斯欢乐娱人城深海科学与工程研究所研究员谢强。ENSO是年际尺度上最强的海气相互作用现象，剧烈影响全球的天气和气候系统；深入理解其演变机制十分重要。ENSO的暖位相（El Ni？o，厄尔尼诺）和冷位相（La Ni？a，拉尼娜）通常不规则地交替性发生，观测数据表明在过去的四十年里，El Ni？o在次年冬季紧接着转变为La Ni？a的情形变得越来越频繁，如何解释这一长期变化目前尚未有定论。研究团队发现，El Ni？o转变La Ni？a的长期变化受到海洋性大陆地区森林砍伐的影响。海洋性大陆地区分布着世界上第三大热带雨林，但当地人为的森林砍伐造成其热带雨林在过去四十年间出现严重损毁。热带雨林的减少使得局地气温升高，引发区域大气环流从海洋向陆地辐合，造成海洋性大陆的对流加强和降水增多。对流和降水的变化通过引起赤道西太平洋表面东风增强，致使赤道东太平洋温跃层抬升，海洋次表层冷水的上翻变得更高效，从而有利于海表面温度在El Ni？o次年变得更冷，促进El Ni？o转变为La Ni？a。因此，在过去几十年海洋性大陆森林砍伐的背景下，El Ni？o在次年转变为La Ni？a的情形变得更频繁。如果海洋性大陆的森林砍伐在未来仍然持续，El Ni？o在次年的演变情况可能变得更容易预测。该研究揭示了ENSO受海洋性大陆森林砍伐影响的新机制。传统观点认为森林砍伐释放森林中的碳储量并减少光合作用，使得大气中二氧化碳含量增多，加剧全球变暖，从而间接影响ENSO的性质变化。不同于传统认识，该研究指出海洋性大陆森林砍伐可以直接改变热带大尺度大气环流，使El Ni？o更容易转变为La Ni？a。研究结果为我们理解热带海气相互作用过程如何受人类活动影响提供了理论依据。本研究得到了国家自然科学基金项目、金沙威尼斯欢乐娱人城战略先导科技专项项目、国家重点研发计划项目、金沙威尼斯欢乐娱人城南海海洋所自主项目等共同资助。相关论文信息：Wei, S., Wang, X., Wang, C. and Xie, Q. El Ni？o phase transition by deforestation in the Maritime Continent. npj Clim. Atmos. Sci. 7, 3 (2024).文章链接：https://www.nature.com/articles/s41612-023-00548-3图1 海洋性大陆森林砍伐对El Ni？o位相转变的促进作用示意图。（a）海洋性大陆高森林覆盖的情形下，El Ni？o倾向于维持在中性状态。（b）海洋性大陆森林砍伐的情形下，由于森林减少引起的局地辐合（红色箭头）和对流加强，以及西太平洋表面东风加强（黑色箭头）的作用，El Ni？;o倾向于转变成La Ni？;a。
2024-01-08
Nature Machine Intelligence ｜ 深圳先进院提出自由社交行为的人工智能精细化分析方法
研究发布了神经环路研究领域一项突破性应用技术：针对社交行为研究的小样本学习计算框架模型Social Behavior Atlas 社交行为是高等哺乳动物重要的本能行为，社交障碍是自闭症、抑郁症以及社交焦虑症等疾病的高度共有病征，社交行为的读取与解析是研究社交障碍神经环路机制关键技术之一。1月8日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院脑所/深港脑科学创新研究院蔚鹏飞研究员团队在人工智能领域国际顶级期刊《自然 机器智能》(Nature Machine Intelligence) 期刊发表了题为 Multi-animal 3D social pose estimation, identification, and behavior embedding with a few-shot learning framework的论文，发布了神经环路研究领域一项突破性应用技术：针对社交行为研究的小样本学习计算框架模型Social Behavior Atlas （以下简称“SBeA”）。该技术实现了自由社交动物模型的无标签、高精度三维姿态估计、零样本身份识别和精细化社交行为分类，真正解决了精确检测动物社交行为的多个重要难点，有望为社交行为神经环路机制的研究带来研究范式上的变革创新。该工作为科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目“社交障碍的神经环路机制与干预研究”的实施，提供了重要的精细行为数据分析支撑。近年来，深度学习技术在传统行为学研究领域的广泛应用，促进了计算神经行为学（computational neuroethology）这一新兴学科的蓬勃发展，DeepLabCut、SLEAP、MoSeq等AI动物行为追踪技术正在成为神经科学家的重要研究工具。但是在多目标、自由社交行为的研究领域，尽管上述技术都相继推出了自己社交行为分析版本，但是在海量数据标注问题、连续追踪的身份准确性等问题上的技术不成熟，使得目前研究人员仍没有真正可用的有效工具，社交行为的研究大部分仍停留在传统三厢行为实验阶段。上述现有欧美技术的性能首先受制于人工标注数据集的数据量。在社交行为实验中，无法避免地需要在多种行为实验范式中使用不同的模式动物，深度学习模型精准与否取决于实验人员标注的视频的数量，每一个数据集的准备都需要花费实验人员数周的时间，极大地降低了实验效率，限制了上述工具的应用场景。SBeA在自由社交动物的姿态估计、身份识别和行为分类的三个阶段，分别针对性地提出了小样本的数据生成算法、零样本双向迁移学习方法和自然结构启发的无监督社交行为分解聚类策略，有效降低了每个阶段的数据标注量。SBeA的姿态估计小样本数据生成算法和身份识别零样本双向迁移学习方法的设计均受到大脑的工作机制的启发（图1）。人类在识别交互的动物时，能 “脑补”动物可能存在的遮挡关系，这一过程为大脑提供大量的新数据。据此所提出的连续遮挡复制粘贴数据算法可以有效合成大量新数据（图1a），能够训练精度更高的模型，获得更加准确的3D社交姿态估计结果。在非社交场景中，人类能够通过外表区分每一只动物的身份，也能“脑补”到多动物社交场景，识别每一只动物的身份。受到启发，SBeA的多动物社交身份识别通过共享不同网络的知识实现双向迁移学习（图1b），借助模型之间的“脑补”，消除了标注数据的过程，并实现了高精度的外表相似动物的身份识别。多动物社交行为分析最大的难点在于同时区分外观非常相似的动物。两只小鼠在自由社交时，区分它们的身份是研究特定疾病造模个体的基础，然而即使是专业的实验人员也很难区分每一只的身份。零样本双向迁移学习借助人工智能超越人类精度的图像特征分辨能力，实现了大于90%的自由社交动物身份识别准确率（图2），推动社交行为研究进入不需要约束动物的自然行为时代，革新社交实验范式。动物行为具有类比人类语言的“字母-单词-语句”结构，社交行为则包含动物与动物之间行为语言结构的交互。根据社交行为的自然结构，将社交行为类比语言进行并行、动态的分解，综合考量多种社交行为特征进行社交行为的自适应无监督聚类，获得百余种精细社交行为模块（图3）。SBeA不需要提前定义社交行为类别，有利于发现新的、未定义的社交行为差异。SBeA能够鉴定三箱社交、分区域社交等经典社交实验范式难以获得的自由社交行为表型。使用SBeA，鉴定得到孤独症小鼠模型和正常小鼠两两之间社交的精细行为差异（图4），孤独症小鼠模型缺少的相互理毛、同伴嗅探和增加的原地不动、刻板的同步行为显示出自然状态下孤独症小鼠模型亲社会样行为的缺失、社交新颖性和运动能力的降低。仅通过社交行为的差异即可分类孤独症小鼠社交组和正常小鼠社交组，证明了SBeA具有通过社交行为来识别异常小鼠的能力。除了小鼠外，SBeA也适用于计算鸟类和家犬的精准的3D社交姿态、身份和精细社交模块，具有跨物种应用的潜力（图5）。家犬部分的工作与金沙威尼斯欢乐娱人城昆明动物研究所张亚平院士和王国栋研究员团队、公安部昆明警犬基地李静团队合作，在科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目支持下共同完成。深圳先进院脑所蔚鹏飞研究员为论文的通讯作者。论文第一作者是深圳先进院脑所在读博士生韩亚宁，共同第一作者包括硕士生陈可（现就职芯动科技）和助理研究员王云珂（现就职微创医疗）。研究的开展要大力感谢深圳先进院脑所王立平研究员的关怀与指导，同时感谢已毕业博士黄康（现就职深圳一湾生命科技）的积极支持。感谢科技部科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委员会、金沙威尼斯欢乐娱人城青年创新促进会、国家重点研发计划、金沙威尼斯欢乐娱人城脑联结解析与调控重点实验室和广东省脑连接图谱重点实验室的资助与支持。图1 小样本连续遮挡复制粘贴数据生成算法(a)和零样本双向迁移学习方法 (b)示意图图2 外观相似动物的身份识别准确率>90%图3 自然行为结构启发的社交行为动态分解和聚类流程图图4 SBeA鉴定孤独症小鼠多种异常的精细社交行为模块图5 SBeA量化鸟类和家犬的精细社交行为文章链接
2024-01-09
基于肽适体的游离氨基酸生物传感器研制取得新进展
L-色氨酸是自然界中分布最广泛的吲哚衍生物，也是人体必需氨基酸之一，可作为5-羟色胺、褪黑素和血清素等多种物质的合成前体。L-色氨酸还是动物营养中的限制性氨基酸。因此，快速准确定量L-色氨酸十分必要。然而，L-色氨酸在酸性环境中极易被分解，给饲料中L-色氨酸的定量测定造成极大的不便。开发一种可用于现场快速检测饲料或动物体液中L-色氨酸的生物传感器，将为动物营养领域L-色氨酸的测定提供便捷手段，也可应用于食品、医学等领域。 L-色氨酸是自然界中分布最广泛的吲哚衍生物，也是人体必需氨基酸之一，可作为5-羟色胺、褪黑素和血清素等多种物质的合成前体。L-色氨酸还是动物营养中的限制性氨基酸。因此，快速准确定量L-色氨酸十分必要。然而，L-色氨酸在酸性环境中极易被分解，给饲料中L-色氨酸的定量测定造成极大的不便。开发一种可用于现场快速检测饲料或动物体液中L-色氨酸的生物传感器，将为动物营养领域L-色氨酸的测定提供便捷手段，也可应用于食品、医学等领域。针对上述问题，金沙威尼斯欢乐娱人城亚热带农业生态研究所印遇龙院士团队利用前期筛选的L-色氨酸肽适体，采用硼氢化钠还原法合成了表面修饰肽适体的胶体金溶液；使用TEM、FT-IR、XPS和Zeta电位以及粒度分析仪进行表征，从光谱学角度验证了纳米材料的合成及其对L-色氨酸的灵敏性。研究结果显示，当胶体金溶液中按比例加入L-色氨酸时，经过10 s的震荡混匀，溶液颜色由酒红色变为深蓝色，同时溶液最大吸收波长由535 nm迁移到600-620 nm。对过程条件进行优化后，所研制生物传感器在1-50 M和50-1000 M之间对梯度浓度的L-色氨酸表现出良好的线性关系；研制的生物传感器可排除血清中抗坏血酸、尿酸的干扰，且不受其他16种常见氨基酸的明显干扰；在7天的稳定性测试中，每天的溶液颜色并未发生明显变化，在535 nm处的吸光度RSD值为4.82%；研制的生物传感器在猪血清测试中回收率为99.2%-100.2%。综上，该项研究设计了一种基于肽适体和金纳米颗粒的快速、简便、灵敏、高选择性的比色型L-色氨酸生物传感器，具备结构和操作简单、高灵敏度、良好选择性等特点，可用于猪血清等样品中L-色氨酸的快速检测。上述研究结果以Peptide aptamer-based colorimetric sensor for the detection of L-tryptophan in porcine serum为题发表在Top期刊Microchemical Journal上。该研究得到国家重点研发计划（2021YFD2000800）、国家自然科学基金项目（31527803）、中国博士后科学基金（2022T150075，2022M720541）、现代农业产业技术体系建设专项（CARS-35）等项目的支持。论文链接图1 添加L-色氨酸(1 mM)前(A)后(B) PEP-Au的透射电镜图像，裸Au NPs、PEP-Au和添加L-色氨酸的PEP-Au的Zeta电位曲线(C)，以及PEP-Au的FTIR光谱(D)。图2 基于适配体的比色生物传感器检测L-色氨酸的机理图。图3 （A）加入不同浓度的L-色氨酸（上图）和随后加入1.0 M KCl（下图）后PEP-Au的溶液图像。(B) L-色氨酸浓度与618纳米波长吸光度之间的相关性。(C) 加入不同浓度的L-Trp溶液后，再加入1.0 M KCl，PEP-Au的紫外可见光吸收光谱
2024-01-09
Nano Letters|深圳先进院报道超构表面慢光新原理
研究团队提出了一种基于晶格共振与晶格共振发生耦合诱导产生的新型类EIT现象，极大地抑制了其损耗，从而在100纳米高度的硅纳米柱阵列上实现了慢光效应。 1月6日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院集成所李光元课题组在纳米科技领域国际顶级期刊Nano Letters上发表了题为Ultrahigh-Q Metasurface Transparency Band Induced by Collective-Collective Coupling的文章，并被选为封面文章。针对超构表面采用类电磁辐射透明（EIT）现象实现慢光效应所面临的高损耗问题，研究团队提出了一种基于晶格共振与晶格共振发生耦合诱导产生的新型类EIT现象，极大地抑制了其损耗，从而在100纳米高度的硅纳米柱阵列上实现了慢光效应（光速减慢了1万多倍）。于此同时，团队在实验上测得高达2750的超高品质因子，数倍于现有纪录（483）。该研究还进一步发现了一种具有连续域束缚态（BIC）特性的集体型类EIT现象，其品质因子和慢光指数在理论上均按照反二次函数发散到无穷大。这一创新设计为实现超高性能的慢光光子芯片器件提供了新的思路。光速是宇宙中最快的速度，也是所有物质和信息传播的速度上限，被认为是无法超越的。真空中的光速c约为30万公里/秒，是一个物理常数。在狭义相对论中，光速c将时间与空间联系在一起，也将质量与能量通过著名的质能等价方程E=mc2联系在一起。根据狭义相对论，当我们的速度接近光速时，时间会变慢，这与古人说的“天上一日，地上一年”相吻合。光速不能被超越，但能被减慢。例如，光通过玻璃或水之类的介质时速度放缓。将光速减慢，有助于更好地操控光子，进而提升对光信息的获取、传输、处理与缓存能力以及光传感、光通信、光路由、光调制和光存储等相关应用和器件的性能。以生化光子传感应用为例，当光速减慢后，光的能量密度将明显增大，从而有效提高传感灵敏度。因此，如何将光速减慢一直是科学家重点突破的关键目标之一。由于常规材料的折射率不高，光速减慢十分有限。为了极大地减慢光速，人们提出了包括电磁诱导透明（EIT）、玻色-爱因斯坦凝聚、光子晶体等多种技术来实现强慢光效应。其中，EIT技术是最早实现强慢光效应的方法，其原理是利用原子系统跃迁通道之间的量子相干效应来消除电磁波传播过程中介质的影响。基于EIT技术，1999年哈佛大学Hau等人在450nK的超冷原子中实现了17m/s的极慢光速（相当于一名优秀运动员的自行车骑行速度）。然而，所有这些强慢光器件的一大核心限制因素是：由损耗带来的缓存时间不足或光与物质相互作用长度不够的问题。作为一种平面化的人工电磁材料，超构表面被认为是一个“自由操控光的平台和未来光电器件的颠覆者”。近年来，基于超构表面来模拟EIT现象，成为光子芯片在室温下产生强慢光效应的研究热点。然而，受制于超构表面所支持的局域共振的巨大损耗，其慢光性能并不理想。李光元课题组多年来致力于探索超构表面的损耗抑制机理，已经在基于表面晶格共振（SLR）的超高品质因子超构表面的理论设计和实验性能上取得了一些重要的进展和突破 （Opt. Express 2019, 27, 25384；J. Physics D: Appl. Phys. 2020, 53, 465109；Opt. Lett. 2021, 46, 1546；J. Physics D: Appl. Phys. 2022, 55, 025111；Opt. Express 2022, 30, 34601；Nanophotonics 2022, 11, 4843；Adv. Optical Mater. 2023, 11, 2301205；Laser Photonics Rev. 2023, 17, 2300186；Adv. Optical Mater. 2023, 11, 2301130）。在此基础上，研究团队基于硅纳米柱阵列结构所支持的米氏电偶极SLR分别与面内或面外电四偶极SLR之间的干涉耦合，提出了两种具有集体共振特性的新型类EIT现象，在室温下实现强慢光效应（光速被减慢1万倍以上，即为30公里/秒以下）的同时，极大地抑制了损耗，从而在实验上测得破纪录的品质因子。该原理不同于传统超构表面类EIT现象：后者基于局域共振之间的干涉耦合，因此需要将两个独立的纳米结构靠得足够近来实现，对纳米加工能力提出了挑战，而且由于局域共振所受的散射损耗较高，导致类EIT现象的品质因子和慢光指数均十分有限。特别地，由面内电四偶极SLR与电偶极SLR干涉耦合产生的新型类EIT现象继承了前者的BIC特性，导致其品质因子与慢光指数在理论上均按照反二次函数发散到无穷大。此外，通过参数调节，研究还观测到了由这两种类EIT现象形成的双频EIT带。本研究工作利用晶格共振之间的干涉耦合，在超构表面上实现超高品质因子（即超低损耗）的强慢光效应，有望在光通信、光计算和光存储等领域光调制器和光缓存器，以及光传感领域的超高灵敏度传感器方面获得广泛的应用，也为慢光超构表面硅基光子芯片的设计和研究提供了新的思路。金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院为该研究的第一单位，深圳先进院集成所副研究员李光元为本文的通讯作者，团队成员硕士研究生赵学骞为第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市科技计划的资助。封面文章传统超构表面的类EIT现象由局域共振-局域共振耦合或局域共振-晶格共振耦合诱导产生，本研究提出晶格共振-晶格共振耦合产生的新型类EIT现象。由面内电四偶极晶格共振与电偶极晶格共振耦合产生的超构表面类EIT现象继承了前者的BIC特性，其品质因子和慢光指数均按照反二次函数发散到无穷大。文章链接
2024-01-08
华南植物园揭示森林火灾与不同灾后管理方式下土壤微生物群落中细菌与真菌反应差异
野火对森林生态系统具有重大且持久的影响，而火灾后的不同管理方式可以改变森林恢复方向。土壤微生物对环境变化非常敏感，可用于评估森林生态系统恢复。然而，目前对火后不同管理方式下细菌和真菌群落特征以及二者之间的差异知之甚少。研究火烧迹地的微生物恢复特征对进一步理解火灾生态学以及不同环境条件下微生物群落的响应方式具有重要意义。研究发现，火后土壤微生物群落的组成发生了变化，变形菌门和担子菌门的相对丰度降低，细菌和真菌群落的多样性增加。虽然人工恢复对微生物群落组成的影响较小，但与细菌群落相比，真菌群落在多样性和结构方面表现出与未火烧样地的更大差异。土壤细菌( a )和真菌( b )群落共现网络与土壤性质的关系。 野火对森林生态系统具有重大且持久的影响，而火灾后的不同管理方式可以改变森林恢复方向。土壤微生物对环境变化非常敏感，可用于评估森林生态系统恢复。然而，目前对火后不同管理方式下细菌和真菌群落特征以及二者之间的差异知之甚少。研究火烧迹地的微生物恢复特征对进一步理解火灾生态学以及不同环境条件下微生物群落的响应方式具有重要意义。2019年12月，地质钻探引发广东省高明区凌云山森林火灾，过火面积达924.63公顷。火烧后于2021年上旬进行人工补种乡土阔叶树种，种植面积约720.53公顷，对研究不同恢复方式下的森林土壤微生物恢复有着重要意义。本研究以该火烧迹地为研究对象，共设置未火烧、火后自然恢复和火后种植马占相思和火力楠的人工恢复样地4块，分析了火后恢复初期（<3年）森林土壤微生物群落特征。研究发现，火后土壤微生物群落的组成发生了变化，变形菌门和担子菌门的相对丰度降低，细菌和真菌群落的多样性增加。虽然人工恢复对微生物群落组成的影响较小，但与细菌群落相比，真菌群落在多样性和结构方面表现出与未火烧样地的更大差异。真菌共现网络与土壤因子之间的负相关性也强调了火灾后恢复初期真菌受到更强的资源限制。相关研究成果已近期发表在国际学术期刊Journal of Environmental Management（《环境管理杂志》）（IF=8.7）上。金沙威尼斯欢乐娱人城华南植物园鼎湖山森林生态系统定位研究站博士生杨萌萌为论文的第一作者，李跃林研究员为论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金项目的资助。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jenvman.2023.119885图1. 火后不同恢复方式下土壤细菌（a）和真菌（b）群落共现网络稳定性分析图2. 土壤性质与细菌(a)和真菌(b)群落多样性指数的关系图3. 土壤细菌(a)和真菌(b)群落共现网络与土壤性质的关系
2024-01-08
Nature Nanotechnology | 深圳先进院徐海峰团队开发超灵敏软体微米机器人，助力精准医疗
通过开发超弹磁性光刻胶，构建了包含弹性编程在内的弹性体4D纳米光刻技术，制备了迄今最灵敏的人造弹簧系统——皮牛弹簧。 自然界中，细菌、精子和一些微生物使用它们纳米级的弹性菌丝进行传感、驱动和捕食。它们的力感知灵敏度可以达到纳牛乃至皮牛级别。这些微生物和细胞的生物力学特性令人着迷，长久以来人们梦想着制造出如此精巧的仿生弹性器件，以便能够对微生物进行精确的细胞力学表征和更进一步地随心所欲操纵。1月4日，金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院的徐海峰团队通过开发超弹磁性光刻胶，构建了包含弹性编程在内的弹性体4D纳米光刻技术，制备了迄今最灵敏的人造弹簧系统——皮牛弹簧（picospring）。该系统具有纳米级的特征尺寸和500飞牛级别（500 fN）的超低力灵敏度，相当于单个细胞重力的一千分之一，并且应变精度超过1 m/pN。皮牛弹簧支持高度自由的3D光刻加工，可以被定制化加工成任意形状，同时完美兼容磁性光刻材料，因此可用于制备各类软体微米机器人和柔性微米器件，如用于测量精子驱动力的微米测力计、用于细胞操纵的微米镊子以及进行自驱动的微米企鹅和微米海龟等机器。 该文章发表在微纳器件领域顶级杂志Nature Nanotechnology，徐海峰为论文的独立一作及共同通讯作者。金沙威尼斯欢乐娱人城深圳先进技术研究院为论文第一单位，合作单位为德国莱布尼茨固态与材料研究所与开姆尼茨工业大学。深圳先进院王磊研究员亦为该文章作者之一。弹簧是人类认识的最早的能量转换器件。小至钟表、扭秤，大至汽车悬挂、原子力显微镜，无一不是使用弹簧机构作为其关键部件而来。可以说弹簧丰富了人造机械的多样性。在微观世界中，细胞和微生物也使用弹性机构来执行力感知、捕食、驱动等动作。把弹簧的应用推广到微观世界，而发明出具备弹簧机构的微纳器件是人类长久以来的一大构想。虽然弹簧的应用历史悠久，但能应用于细胞力学的大应变微米弹性器件却面临挑战。其关键困难在于细胞相容性弹性材料的高精度3D加工。此前，徐海峰团队分别开发了弹簧触发的抗癌精子机器人以及抗血栓的精子火车机器人。研究发表在ACS Nano和Angewandte Chemie等顶级期刊，被Science、MIT Technology Review、美国国家广播电视等多家期刊和媒体报道（链接见文末）。但前期的微米机器人的力感知精度较差，且无法达成细胞的自由操纵。在此背景下，徐海峰团队开发出世界首个纳米加工精度的弹性体光刻胶，构建了包含弹性模量在内的弹性体4D光刻策略，用以定制化加工软体微米机器人，并展示了不同机器人的多种应用。（1）微米测力计可对皮牛级细胞力产生微米级的响应，可以用来测量包括精子在内的物理、化学和生物复合等各类微米机器人的泳动力。（2）微米夹持器可以被磁场独立控制，实现包括夹持在内的8个自由度运动。通过编程磁场模式，可以实现微米机器人翻滚、旋转、夹持、释放等多模态运动的解耦控制，针对特定目标物，如活体细胞进行夹持和转运。该过程不涉及任何如光、热、离子或pH等细胞敏感的环境变化，真正实现了细胞的无影响操纵。（3）仿生软体微米机器人具有集成的弹簧组。通过弹簧对磁场能量的储存和编程释放，实现了仅有磁场控制的20微米尺寸的微企鹅和微海龟的软体驱动。该研究开创了软体机器人在细胞力学及细胞操纵等领域的应用范畴，为构建新型的细胞力学研究平台和细胞操纵分选平台提供了技术基础。它为细胞水平的非侵入性操纵开辟了途径，为显微外科手术和靶向药物输送领域提供了新方法。 未来，新型微创甚至无创软体微米机器人仪器将为细胞力学研究、体内受精以及小腔道内血栓清除和神经干预等医疗任务提供有效助力。4D纳米弹性体光刻策略制备各类软体微米机器人的示意图皮牛级软体微米机器人的加工与应用。（a）弹性编程的4D纳米光刻技术用于微米机器人的加工。（b）皮牛级微米测力计用于细胞力学研究。（c）皮牛级微米镊子用于多种不同形状细胞的无干扰操纵。（d）皮牛级磁驱微米企鹅和微米海龟。徐海峰开发的两种精子机器人：抗癌四足精子机器人（左）和抗血栓精子火车机器人（右）。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01567-0相关链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.7b06398https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b07851https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202005657
2024-01-05
